2022年7月1日，南昌弘益藥業有限公司自主研發、擁有自主知識產權的S1P1新靶點自身免疫疾病治療藥物HE009臨床研究申請獲國家藥品監督管理局受理，即將開展單次和多次給藥劑量遞增評估口服HE009片在中國健康受試者中的安全性、耐受性和藥代/藥效動力學特征的I期臨床研究，擬首先用于系統性紅斑狼瘡的治療。

1-磷酸鞘氨醇(S1P)由多種類型的細胞合成并分泌釋放，是一類重要的具有生物活性的信號分子，參與調節細胞的生長、分化、衰老和死亡等許多重要信號轉化，S1P作用于1-磷酸鞘氨醇受體(S1PRs)后，能夠在許多生理生化過程中起到重要的調節作用。目前已經確定了5種S1PRs，它們分別是內皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯受體(S1P1)、內皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯受體5(S1P2)、內皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯受體3(S1P3)、內皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯受體6(S1P4)和內皮細胞分化鞘脂G蛋白偶聯受體8(S1P5)，它們在不同組織中的表達有相似的部分，也有不同的部分。這些受體上不同的G蛋白偶聯通路產生不同的微信號轉導，對細胞產生不同的影響，對機體生理系統具有廣泛的調節作用。

S1P是鞘磷脂在酶催化作用下的產物，主要產生于內皮細胞、血小板細胞、紅細胞等細胞的細胞膜上，在細胞內由鞘氨醇經特定的鞘氨醇激酶(SPHK)催化生成，也可經S1P磷酸化酶或S1P裂解酶(S1PL)分解，從而保證人體生理環境中S1P的動態平衡。人體大多數細胞具有分泌S1P的功能，在心血管、神經、免疫、呼吸等多個系統具有重要作用。SPHK-S1P-S1PRs信號通路影響炎癥、動脈粥樣硬化、自身免疫疾病、腫瘤、神經系統等疾病的發生和發展。

S1P是引起淋巴細胞遷移的重要因素，能夠發揮出較強的細胞增殖抑制作用，主要作用于T細胞以及活化的CD4＋T細胞。在免疫系統，S1P與未成熟T細胞和記憶T細胞膜上的S1PRs相互作用，調節T細胞的發育和歸巢。在S1PRs的5種亞型中，S1P1對淋巴細胞遷移的調節作用最強，S1P/S1P1信號軸對調節性T細胞(Treg)的分化和功能活性具有負性調控作用，是自身免疫疾病發生發展的關鍵因素，與系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、硬化病、干燥綜合征、炎性腸病、克羅恩病等自身免疫疾病的發生發展密切相關。S1P1調節劑有助于降低胸腺組織及血液中淋巴細胞的水平，這一過程是可逆性的，其作用部位為淋巴細胞，主要發揮趨向聚集作用，使淋巴細胞歸巢，停留在淋巴結中，但不會產生不良反應。

目前，降低外周血淋巴細胞數量和比例被認為是一種治療自身免疫疾病的有效方法，調節S1P1受體，可抑制淋巴細胞從淋巴器官向外周血釋放，并誘導外周血中的淋巴細胞歸巢。因此，S1P1調節劑被認為是一種具有巨大潛力的自身免疫疾病治療藥物。

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種系統性自身免疫疾病，以全身多系統多臟器受累、反復的復發與緩解、體內存在大量自身抗體為主要臨床特點，如不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導致患者死亡。SLE的病因復雜，與遺傳、性激素、環境(如病毒與細菌感染)等多種因素有關。SLE發病率地域差異較大，目前全球SLE患病率為0～24/10萬，中國大陸地區SLE患病率約為30～70/10萬，男女患病比為1:10～12。

SLE患者體內過多細胞凋亡產物得不到及時清除，或存在凋亡清除缺陷，凋亡產物和中性粒細胞誘捕網與Toll樣受體(TLR)等核受體結合，激活漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)使其分泌I型干擾素，并進一步激活淋巴細胞；T細胞活化，會促進B細胞分化為漿細胞并產生自身抗體，其與自身抗原形成的免疫復合物沉積在組織中會激活補體，促進趨化因子和細胞因子表達，募集更多的炎癥細胞浸潤，并激活中性粒細胞、淋巴細胞和單核巨噬細胞，引起組織炎癥反應，最終導致多器官受損。

SLE的治療原則為早期、個體化治療，最大程度地延緩疾病進展，避免器官損害，改善預后。SLE治療的短期目標為控制疾病活動、改善臨床癥狀，達到臨床緩解或可能達到的最低疾病活動度；長期目標為預防和減少復發，減少藥物不良反應，預防和控制疾病所致的器官損害，實現病情長期持續緩解，降低病死率，提高患者的生活質量。

SLE尚無有效的治愈方法，目前主要應用羥氯喹、糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑等進行治療，各類藥物的療效及不良反應差異很大，需根據患者的具體情況，制定個體化的治療方案?，F有的治療方法療效有限且大量患者長期服藥副作用大耐受較差，因此，SLE的治療仍存在極大的未滿足臨床需求。

HE009是一種新型高效高選擇性S1P1調節劑，通過調控炎癥和免疫反應來實現對SLE的緩解和治療，其具有良好的藥代動力學性質及合理的安全窗和治療窗，沒有可預期的遺傳毒性，安全風險可控，可能在臨床上口服一天一次用藥(具體給藥頻率將根據人體藥代/藥效動力學特性決定)。在正常大鼠外周血淋巴細胞抑制實驗中，HE009可顯著抑制外周血淋巴細胞的數量和比例，且呈劑量相關性。在MOG35-55誘導的小鼠自身免疫性腦脊髓炎(EAE)體內藥效試驗模型中，HE009發揮了明顯的藥效作用，并具有一定的濃度依賴關系。在MRL/LPR系統性紅斑狼瘡小鼠模型中，HE009在一定的給藥劑量下能夠改善紅斑狼瘡小鼠的臨床癥狀以及病理損傷程度，表明HE009能夠有效的減緩系統性紅斑狼瘡動物疾病的發病及進展。因此，HE009具有進一步開發為治療人類系統性紅斑狼瘡藥物的潛在價值。

文獻資料

1、鄭力彬等，1-磷酸鞘氨醇受體的作用機制及研究進展，檢驗醫學與臨床，2018，15(6)：893～896

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